Hatay, Türkiye’nin en eski yerleşim merkezlerinden biridir. Antakya, Altınözü, Şenköy ve Çevlik’te yapılan araştırmalarda elde edilen buluntular bu yörenin neolitik, kalkolitik dönemlerde ve tunç çağında yaygın ve hareketli bir yerleşim yeri olduğunu göstermektedir. Bu da M.Ö. 11.000 – 4.000 yıllarına işaret etmektedir. Amik Ovasında; Çatalhöyük, Tel Tainat, Tel Cüdeyde ve Tel Atçana’da ilk tunç çağı yerleşmeleri tespit edilmiş ve mimari kalıntılara rastlanmıştır. Kalıntılar; bu yerleşmelerde beylikler biçiminde yaşandığının ipuçlarını vermektedir. İlk tunç çağından itibaren Amik ovasındaki bu beylikler sırasıyla; M.Ö. 30. yüzyılın ilk yarısında Akadlar’ın, daha sonra Yamhad Krallığı’nın, M.Ö. 17. yüzyıl sonuna doğru Hititlerin, sonra Mısır’lıların, sonra tekrar Hititlerin egemenliği altına girmiştir. Hitit İmparatorluğu’nun M.Ö. 1200 yıllarında parçalanmasından sonra, Hattena Krallığı kurulmuştur. Hattena Krallığı M.Ö. 9. yüzyılda Asurluların, daha sonra da Urartuların egemenliğine girmiştir. Türkmen/Oğuzların ataları Sakalar, M.Ö. 7. yüzyılın ortalarında hükümdarları Oğuz Han önderliğinde “Batık Şehir” adını verdikleri Antakya’yı zapt etmiş ve burada 18 yıl kaldıktan sonra M.Ö. 626’da Antakya’dan ayrılmıştır.

M.Ö. 6. yüzyılın ortalarından itibaren Antakya ve çevresi Perslerin hakimiyeti altına girmiştir. Persler, Hatay’ı M.Ö. 333 yılına kadar egemenlikleri altında tutmuşlar ve İsos’da ileri bir uygarlık kurmuşlardır. M.Ö. 333 yılında Makedonya İmparatoru Büyük İskender, Pers İmparatoru Dara’yı İsos’da yenerek tüm Anadolu’yu ele geçirir. Büyük İskender’in M.Ö. 323’de ölümünden sonra, Büyük İskender’in şöhretli generallerinden Seleucos I. Nicator, M.Ö. 300’de Seleukeia (Çevlik), ardından Antiokheia (Antakya) kentlerini kurar. Antakya kısa zamanda gelişip ticaret ve sanayi merkezi haline gelir. Su kanalları yapılarak Defne (Harbiye) çağlayanlarından şehre su getirilir. M.Ö. 195’de başlayan olimpiyatlarla da “Olimpiyatlar Şehri” olarak ünlenen Antakya’da, faaliyetler M.S. 6. yüzyıla kadar sürmüştür.

Antakya, M.Ö. 64 yılında Roma İmparatorluğuna katılmış ve İmparatorluğun Suriye eyaletinin başkenti olmuştur. M.S. 1. yüzyılın ilk yarısında ortaya çıkan Hıristiyanlık, Kudüs dışında ilk defa Antakya’da yayılmıştır. Hz. İsa’ya inananlara ilk defa Antakya’da Hıristiyan adı verilmiştir. İlk kilise Antakya’da kurulmuştur. M.S. 1. yüzyılda Antakya, nüfus bakımından Roma İmparatorluğu’nun Roma ve İskenderiye’den sonra 3. büyük şehri haline gelmiştir. O dönemde, Antakya yüksek ve sağlam surları olan, maddi ve kültürel yönden zengin bir şehirdi. Birçok sanat yapıtları, anıtlar, mabetler, tiyatro, hipodrom, agora, hamamlar, geniş ve muntazam caddeleri bulunuyordu. Zenginlerin evlerinin zeminlerini mozaikler süslüyordu. M.S. 395 yılında Roma İmparatorluğu’nun ikiye bölünmesiyle Doğu Roma (Bizans) sınırları içinde kalan Antakya, 638 yılında İslam Ordusu tarafından fethedilmiş ve sırasıyla Emeviler, Abbasiler, Tolunoğulları ve İhşitlerin egemenliğine girmiştir. Abbasi döneminde bölgede önemli bir Türk nüfus birikimi gerçekleşmiştir. 968 yılında Bizans Ordusu’nun kuşattığı şehir 969 yılında teslim olmuştur. Böylece 331 yıl süren İslam dönemi sona ermiştir. Doğudaki Selçuklu varlığı ve özellikle 1071 yılında Malazgirt’te Bizanslılara karşı kazanılan zafer, Türklerin yörede yayılmasında büyük etken olmuştur. Batı Anadolu’da birçok fetihler yapan Kutalmışoğlu Süleyman Şah Antakya Valisi Philaretos Brachanios’un kötü yönetiminden bıkan halkın ve yöneticilerin daveti üzerine 1084 yılında İznik’ten Antakya’ya ulaşmış ve 1085 yılında Antakya’yı ele geçirmiştir.

Malazgirt’te Bizanslılara karşı kazanılan zaferden 25 yıl sonra, Avrupa’dan yola çıkan ve 1097 yılında Anadolu’dan Çukurova’ya geçerek İskenderun Körfezi’ne ulaşan Haçlı orduları 1098 yılında Antakya’yı ele geçirmişlerdir. Bundan sonraki dönemde Antakya’da, Kudüs’e bağlı olan bir dukalık (Antakya Prensliği ve Antakya Dukalığı Kontluğu) kurulmuştur. 1268 yılında Antakya’ya gelen Baybars Komutasındaki Memluk Ordusu’nun Antakya’yı zaptetmesiyle Antakya’da 170 yıl hüküm süren Antakya Haçlı Prensliği sona ermiştir. Bu tarihten sonra bölgeye Türkmenler yerleşmiştir. 1516’da Yavuz Sultan Selim’in Halep’e girmesiyle Antakya, İskenderun ve çevresi Osmanlı hâkimiyetine girmiştir.

1918 yılına kadar Osmanlı egemenliğinde kalan Hatay, 1918 yılındaki I. Dünya Savaşı yenilgisinden sonra, aynı yıl İngilizlerin, 1919 yılında da Fransızların işgaline uğramıştır. 20 Ekim 1921’de Türkiye ile Fransa arasında imzalanan Ankara İtilaf namesinden sonra Antakya ve İskenderun çevresi Fransız kontrolü altında Suriye sınırları içinde kalmıştır. 1936 yılında Fransa ile Suriye arasında, İskenderun Sancağı’nın söz edilmediği ve adeta Sancağın Suriye’ye bırakıldığı bağımsızlık için bir antlaşma imzalanmıştır. Türkiye’nin müdahaleleri sonucunda konu, Milletler Cemiyeti’ne götürülmüştür. Milletler Cemiyeti’nin, İskenderun Sancağı’nın yani Antakya, İskenderun ve ahalisinin bağımsızlığını kabul etmesinin ardından, anayasası hazırlanmış ve seçimler yapılmıştır. Yapılan antlaşma gereğince Türk Askeri 5 Temmuz 1938’de Hatay’a girmiş, yapılan seçimler sonucunda 2 Eylül 1938’de Hatay Devleti kurulmuş, 40 üyeli Meclis toplanmış ve 5 üyeden oluşan hükümet kurulmuştur. Bu arada Türkiye ile Fransa arasında görüşmeler devam etmiş ve 23 Haziran 1939’da Türkiye ile Fransa arasında bir antlaşma imzalanmıştır. Bu antlaşma ile Fransa, Hatay üzerindeki haklarını Türkiye’ye devretmiş ve Hatay’ın Türkiye’ye katılmasını kabul etmiştir.  29 Haziran 1939 günü Hatay Millet Meclisi son defa toplanmış ve oy birliği ile Türkiye’ye katılma kararı alarak kendi kendini feshetmiştir. TBMM’de 7 Temmuz 1939 tarihinde kabul edilen bir kanunla Hatay Vilayeti kurulmuştur. 23 Temmuz 1939’da Hatay’ın Türkiye’nin bir vilayeti olmasıyla Hatay tekrar Anavatan topraklarına katılmıştır.